由后天原因引起的抗凝血酶（以前称为抗凝血酶III）缺乏是肝素抵抗的常见原因。许多疾病状态或其治疗与抗凝血酶水平降低有关，包括肝病、败血症、急性弥散性血管内凝血、急性白血病患者使用天冬酰胺酶以及体外循环或使用ECMO。更换建议是基于专家共识，因为迄今为止还没有研究评估肝素抗凝活性所需的最低抗凝血酶水平。肝素本身会导致抗凝血酶活性降低，这种效果主要见于普通肝素而非低分子肝素。在接受体外循环并使用大剂量肝素的患者中，补充纯化的或重组的抗凝血酶已在几个临床试验中有效地恢复对肝素的反应性。抗凝血酶补充还可以改善抗凝血酶测定的结果，尤其是活化凝血时间，并且通常可以减少肝素剂量，这使得补充抗凝血酶成为心脏手术中常用的方法。遗传性抗凝血酶缺乏症患者也可能存在肝素抵抗的风险，但尚未对这些患者补充抗凝血酶的效果进行类似的评估。
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